瑞德西韦是目前最有希望的抗新冠肺炎药物之一，然而其工业化生产仍是挑战，与瑞德西韦的合成密切相关的文献共58篇，其中文献15篇，其余均为专利。Schinco对瑞德西韦的合成进行了调研并提出了若干建议，共五千余字，授权EOC全文发布。本调研报告的PDF全文和所有数据（各砌块的scifinder调研资料、专利、文献）皆可通过文末的网盘链接获取，希望对正在研究瑞德西韦合成的朋友有所帮助，本文内容仅供参考。责任声明：本公众号仅为信息传递渠道，文章的内容代表作者观点，相关法律责任也由作者承担。读者下载和使用本文提供的内容和信息，需自行判断法律风险，所造成的后果与本公众号无关。如本文内容构成了任何权益侵害，请联系本公众号或作者，以便及时处理。
概述瑞德西韦，通用名remdesivir，由Gilead Science Inc.(以下简称Gilead)开发，内部编号为GS-5734，针对埃博拉病毒的应用尚处于三期临床。其分子结构如下：

(为表述方便，文中多处使用了代码和简称，其解释详见PDF文末的“代码与简称释义表”。)

IP问题Gilead公司于2010-7-22递交了瑞德西韦及其类似物的PCT申请[7]，要求保护的适应症为“副粘病毒科病毒感染”。该公司于2011-07-22在中国递交了相同的申请(两个分案申请)，已获得授权。

2016-09-16，Gilead公司在中国递交了瑞德西韦另两个适应症的申请(CN108348526A，优先权号US201562219302P，优先权日2015-09-16，同族PCT申请参见[36])，独立权利要求1及其从属权利要求申请保护的适应症为“沙粒病毒科病毒感染”， 独立权利要求39 及其从属权利要求申请保护的适应症为“冠状病毒科病毒感染”，该申请自2018-08-24进入实审状态，并一直保持到现在。

另外，Gilead还有其他一些周边专利，如晶型专利[1]、制剂专利[2]等。

合成难度瑞德西韦分子结构中，糖分子的“异头碳”是一个类似季碳的手性碳原子，处于吡咯环的α位(类似苄位)，此类手性中心的立体选择性合成一般都颇具挑战性。目前公开的方法中，都是用碳正离子氰化的办法构建这个手性中心，这种方法一般只能依靠底物自身的特性实现立体选择性。学术方面，有一个相似度比较高的反应模型可以参考，具体见参考文献[3]。从该参考文献的数据来看，此氰化反应的立体选择性应该是非常乐观的(98:2或更高)。

另外，在瑞德西韦分子中，还存在一个含手性磷原子的磷酰胺基团，该基团的存在也给合成和分离带来了极大挑战，从文献来看，磷原子构型不同的两组异构体的分离似乎还是比较麻烦的。目前公开的磷酰化方法，其反应历程似乎都需要经过一个磷酰化能力很强的活性物种(下图框内)，该活性物种或为平面态。

这样的话，产物中磷原子的构型比例将主要依赖于底物自身的特性、反应介质、金属离子的类型等。在瑞德西韦的制备过程中，可以通过改变母核的保护基来调整底物自身的特性，从而诱导磷原子的构型取向。这是一个大课题，目前只有少量的公开数据，典型比例为1:0.4，详见后续讨论。

文献概述

与瑞德西韦的合成密切相关的文献共58篇，其中文献15篇，其余均为专利(可能极少数同族专利存在重复计数的问题)。

这些文献和专利大多与Gilead有关，部分砌块的合成和BMS、MSD等公司的专利有关。这些专利中，公开了大量相关的制备方法和工艺，并且按照其习惯，申请人基本上都没有要求保护这些制备工艺和方法。

文献合成方法公开的合成路线归纳如下(注意：本文中，很多原辅料和中间体的立体异构体是没有经过仔细比对的，因此可能会存在弄反的情形，但不影响大致的判断)：

这些公开合成路线看上去问题很多，因为后期步骤出现了一些极端的工艺条件，似乎很不合理。根据这些文献方法，梳理出主要可能用到的砌块如下：

文献详情第一部分 瑞德西韦

合成路线图示：

工艺条件汇总(时间有限，只列举了大部分工艺条件，下同)：

个人习惯记法，物料名称后括号内数字表示投料量相对于底物的倍数，后续字母E表示“当量”或“摩尔当量”，M表示“摩尔”倍数，V表示“体积/重量”倍数，W表示“重量/重量”倍数。因习惯问题，E和M可能有混淆，大多数人平时也并不会特别注意区分这两个概念。

第二部分 砌块B：碱基

合成路线图示：

工艺条件汇总：

第三部分 砌块C：核糖此砌块的合成十分简单，纯化应该也不是很难，暂略吧。第四部分 砌块P：磷酰化试剂合成路线图示：

工艺条件汇总：

评价与意见总体上来看，虽然公开路线前面的几个步骤是汇聚式的，但是，由于砌块拼接之后的工艺步骤很多，而且每一步的收率都比较低，所以整个路线实际上大致是线性的。这个整体不足目前基本上没法改变，因为对于碱基、核糖、侧链这三个砌块的拼接，暂时没有合适的方法能实现汇聚式合成。

对于其他一些主要问题，总结和评价如下：

1.碱基砌块的金属化步骤需要过渡保护，公开方案中的TMS保护似乎不太合适，因为由于位阻的原因，此方法应该很难实现氮原子上的第二个活泼氢的完全掩蔽。公开方案中，还有一个环状硅烷BM2E的保护方法，该法理论上会好一些。文献上的条件看似合理，但报道的实际收率却仍然是惨不忍睹，说明该方法还是存在一些问题，比如n-BuLi对Si原子的直接进攻。

这个问题没有很好的解决办法，有研究人员碰到类似问题时用trityl类保护基来保护，这样理论上可以降低1当量的n-BuLi用量，还可以大幅增加氨基的位阻。但是理论上这种体系中金属试剂的聚集度会降低，意味着体系的碱性可能是非常强的，将受到糖砌块2’-位β-H酸性的制约。

欲彻底解决这个问题，最好能更换碱基砌块，将其更换为不带氨基但后续方便引入氨基的砌块。这个策略应该不难实现，比如以下几个砌块，后续引入氨基应该都比较方便，完全可以尝试。

2.糖砌块2’-位β-H的酸性比较强，这在与金属化试剂加成时也是个非常头痛的问题。

Gilead公开了一种常规思路的解决方案，采用镧系金属来转金属化，增强金属试剂的亲氧能力[13]，以便实现更高比例的羰基加成，但效果如何无法得知，因为最终的详细数据Gilead并没有公开。对于这个糖砌块，可变的基团只有保护基，保护基的改变对酸性的影响不会太大。因此，这个问题的解决需要从降低碱基金属化后的碱性来入手。这方面的工作可以参考Paul Knochel贡献的一系列运用MAA(Mixed AggregAte)的方法。大致看了一下，很不幸，这样的手段其实很有限，因为元素周期表不是“无级变速”的。3.氰化步骤需要使用大大过量的TMSOTf，其作用是用来产生异头碳的碳正离子。另外，还需要用大大过量的TMSCN，其作用是充当碳正离子陷阱。这个方法可行，但这是一种遭人痛恨的暴力工艺，无论是成本还是三废处理，都能让人恨得咬牙切齿。为了避免极端工艺条件，可以尝试用生成糖苷键的方法来氰化，增强糖基供体自身形成碳正离子的能力。具体思路可参考Mikael Bols提出的“armed-disarmed”相关理论。另外，如果考虑用其他碳源来增碳，似乎只有一氧化碳可以选择了，这将导致后续转化更加繁琐，因为就算合成羧酸中间体时的立体选择性没有问题，后续将羧酸中间体继续转化成氰基时，也可能会涉及到氨基的保护与脱保护的问题。4.脱保护问题：由于在通常的氢化脱苄条件下氰基难保，而且由于异头碳正好处于吡咯的α位(相当于苄位)，对于氢化条件也比较敏感(氢化开环)，脱苄基保护成为一个伤脑筋的问题。公开方法使用三氯化硼法脱掉苄基，这种方法需要使用化学计量的三氯化硼，后处理时还需要使用大量的碱中和。这个脱苄条件似乎已经没有多少改进空间，还可以尝试一下氧化法脱苄，但是，该法需要强碱性条件，底物其他部分是否可以存活是个大问题。5. 磷原子构型控制问题：目前公开的方法中只有两个数据可以参考
方法1的产物中，磷原子构型的典型比例为1:0.4[16]。关于方法2的产物中磷原子的构型比例，未发现公开的直接描述。但是从收率数据70%来看[12]，其典型比例应该大于1:0.42。Gilead还公开了另一个方法(下图)[13]，但是没有公布任何与磷原子构型相关的数据。